EL MUNDO

30 marzo 2023

 

Amplían el atlas de los 'interruptores' que encienden o apagan el genoma

Cristina G. Lucio

 

Un consorcio internacional con participación española aporta nuevos datos fundamentales para dibujar un mapa más completo del epigenoma humano

 

A menudo se compara el genoma humano con un libro de instrucciones, con una especie de manual donde está escrito todo lo necesario para 'construir' una persona. Ese manual, no obstante, no es inmutable. A esas instrucciones se le van añadiendo tachaduras, subrayados o enmiendas químicas, que modifican su interpretación y pueden determinar la expresión del ADN. Ese conjunto de marcas o etiquetas químicas que acotan o apostillan lo escrito en el genoma, activando o desactivando genes, es el epigenoma, una maquinaria fundamental para la vida.

 

Es el epigenoma lo que permite que, pese a tener el mismo manual de instrucciones en su interior, una célula del cerebro y otra del hígado se diferencien y terminen especializándose para la función que tienen que cumplir. Son las marcas epigenéticas las que indican la forma en que cada célula debe utilizar las instrucciones guardadas en el ADN. Pero estas marcas, que pueden producirse por 'presiones' externas, como los hábitos de vida o el medio ambiente, también pueden provocar alteraciones perjudiciales, que conduzcan al desarrollo de enfermedades.

 

Conocer las claves del epigenoma, las posibles localizaciones y ubicaciones de estas etiquetas químicas capaces de modificar el genoma y de transmitirse de una célula a otra durante la división celular es fundamental para el avance de la medicina. Este jueves, un consorcio internacional con participación española ha conseguido ampliar de forma significativa los mapas epigenómicos disponibles, creando un completo y exhaustivo atlas para la investigación.

 

En concreto, tal y como publican en la revista Cell, estos científicos entre los que figura un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) han logrado dibujar toda la colección de marcas epigenómicas en 30 tipos diferentes de tejidos.

 

Los datos se han obtenido secuenciando el ADN de cuatro donantes de origen europeo y estudiando la actividad de todos sus genes. Por primera vez, esta colaboración internacional aporta información de ambas copias de los cromosomas de cada individuo, lo que supone un avance sustancial para comprender el impacto de determinadas variantes genéticas.

 

Lo que permite esta nueva información es que los epigenomas generados por el proyecto, conocido como EN-Tex puedan servir como modelo de referencia para averiguar si una variación genética en un determinada persona cumple un papel relevante en una enfermedad.

 

"Por cada porción de ADN tenemos dos copias, una que heredamos de nuestra madre y una de nuestro padre. A veces cuando ocurre una mutación en una de las dos copias, no solo se produce un cambio en la secuencia de ADN, sino que también puede haber un cambio a nivel de epigenoma, y potencialmente un cambio también en el comportamiento de la célula. Sin embargo, no todas las mutaciones causan estos cambios: hay mutaciones que simplemente cambian la secuencia de ADN pero no cambian el epigenoma ni el comportamiento de la célula. Un objetivo clave en la biología computacional es reconocer qué mutaciones causan cambios en el epigenoma, porque posiblemente sean responsables también de cambiar el comportamiento normal de las células y dar lugar a una enfermedad, como por ejemplo el cáncer. Esto solo se puede hacer teniendo la información de las dos copias de cada cromosoma, porque solo de esta manera se puede mirar donde hay una mutación en la secuencia y ver si las dos copias tienen un epigenoma muy diferente", explica Beatrice Borsari, que participó en la investigación durante su doctorado en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona y actualmente es investigadora postdoctoral en la Universidad de Yale (EEUU).

 

"Existían anteriormente mapas epigenómicos en algunos tejidos y órganos del cuerpo humano, pero nunca se había mirado como de distinto es el epigenoma entre las dos copias de cada cromosoma, es decir usando la secuencia personalizada del genoma de un individuo. Ahora este estudio nos permite reconocer qué mutaciones causan un cambio en el epigenoma entre las dos copias", añade la investigadora a través del correo electrónico.

 

Los autores de la investigación esperan que "este recurso tenga un impacto muy grande y sea útil para la investigación de muchas enfermedades, porque estos datos no se enfocan en unos genes específicos sino que aportan información sobre la actividad de todo el epigenoma. Por lo tanto se pueden usar para estudiar cualquier gen o mutación que estén implicados en cualquier tipo de enfermedad", aclara Borsari.

 

"Un ejemplo es el gen IGF2 (factor de crecimiento insulínico de tipo 2), que en individuos sanos se expresa solo de la copia paterna del gen. Con los datos que hemos generado hemos podido validar estudios anteriores y demostrar efectivamente que solo la copia paterna del gen se activa, mientras la copia materna está silenciada. En otras palabras, estos datos nos permiten entender qué mecanismo molecular asegura que este gen se exprese de la manera correcta en individuos sanos. Se ha demostrado anteriormente que una expresión equivocada de este gen puede causar varios tipos de cánceres, y por lo tanto podemos usar estos datos para hacer hipótesis de lo que le ocurre al gen cuando se expresa de manera desregulada. Si podemos entender el mecanismo fisiológico de funcionamiento de un gen, nos resultará más fácil descubrir su mecanismo patológico y por lo tanto desarrollar una terapia", apunta.

 

Coincide en este punto Manel Esteller, investigador del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de Genética de la Universidad de Barcelona y pionero en el estudio del epigenoma del cáncer, quien subraya que estos datos servirán de base para estudios posteriores. "Son los cimientos donde construir ahora investigaciones específicas que nos hablen del riesgo de cáncer, de ser susceptible a una infección grave o de los factores relacionados con el envejecimiento saludable", subraya el científico.

 

Esteller, que no ha participado en la investigación, valora los frutos del trabajo de este consorcio internacional "que lleva años ya estudiando la relación entre la composición del genoma y la actividad del mismo" y la novedad de que "aborde esta cuestión partiendo de las dos copias que de cada gen tenemos", ya que "hasta ahora se había estudiado principalmente una copia".

 

Una de las limitaciones del trabajo, apunta, es que "se ha realizado solamente en cuatro personas -dos hombres y dos mujeres-", si bien "en los mismos se han analizado 30 tipos de tejido diferentes y se han realizado 15 determinaciones biológicas distintas", apunta Esteller.

 

"Este estudio recopila mapas epigenómicos de casi 30 tejidos y órganos, todos obtenidos de un mismo individuo, mientras estudios anteriores habían analizado muestras recogidas de varios individuos. El hecho de que todas las muestras sean del mismo individuo nos permite entender mejor el efecto de las mutaciones sobre el epigenoma en tejidos distintos, sin correr el riesgo de perjudicar los resultados con factores de exposición que pueden variar mucho de un individuo a otro, como por ejemplo la interacción con el ambiente o la alimentación, y que también pueden cambiar el epigenoma", añade, por su parte, Borsari.

 

Los autores de la investigación subrayan que, entre otras ventajas, la información que ofrece su proyecto también permitirá predecir el comportamiento de una clase de proteínas que modifican el genoma y que se conocen como factores de transcripción, que pueden estar implicados en el desarrollo de distintas enfermedades y, por tanto, pueden convertirse en dianas terapéuticas.

 

Un aspecto importante que remarca Borsari es que el diseño de la investigación ha hecho posible llevar a cabo una comparación del epigenoma de cuatro individuos sanos en un elevado número de órganos y tejidos, lo que ha permitido tener una visión más global del impacto que ejercen las marcas epigenéticas para buscar nuevas formas de enfrentarse a la enfermedad

 

"Hemos observado que los epigenomas del mismo órgano en dos individuos distintos se parecen mucho más que los epigenomas de dos órganos distintos en el mismo individuo. Eso quiere decir que el epigenoma de mi pulmón y del tuyo se parecen mucho más que el epigenoma de mi pulmón y de mi hígado. Esto es muy importante, porque por un lado nos enseña que estos datos se pueden usar para predecir el epigenoma en los órganos y tejidos de otros individuos sin tener que volver a repetir todos los experimentos de secuenciación que hemos presentado en este estudio", subraya. Por otro lado, continúa, esto "nos puede ayudar a encontrar patrones epigenéticos en un contexto de enfermedad. Por ejemplo, a veces es difícil reconocer el tejido u órgano de origen de una metástasis en estado avanzado, porque las células probablemente han perdido su connotación normal. Comparar el epigenoma de células metastásicas con un mapa epigenómico de todo el cuerpo nos puede ayudar a entender en qué tejido u órgano se desarrolló originariamente el cáncer, y por lo tanto intentar escoger un tratamiento más específico. Hay muchos marcadores que componen el epigenoma y probablemente nos queden varios todavía por descubrir, pero estos datos representan el estudio más exhaustivo del epigenoma del cuerpo humano tal como lo conocemos al día de hoy", concluye.

 

La investigación, financiada por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de EEUU, ha estado dirigida por equipos de la Universidad de Yale, la Universidad de Harvard, el Instituto de Tecnología de Massachusetts, la Universidad Johns Hopkins y el laboratorio Cold Spring Harbor de EEUU, así como el CRG de Barcelona.